Månedens Forsker Michael Toft Overgaard

I projektet skulle jeg undersøge et protein kaldet PAPP-A, som findes i gravide kvinders blod. Hidtil havde man troet, at proteinet var en såkaldt protease-inhibitor. Jeg kunne dog sammen med mine kolleger vise, at det i virkeligheden var en aktiv protease – altså en slags molekylær saks, som frigiver insulinlignende vækstfaktorer, såkaldte IGFs - på engelsk Insulin-like Growth Factors.

Projektet, som vi arbejdede på sammen med en amerikansk gruppe, førte til ny forståelse af IGF-regulering, som har betydning for vækst og udvikling under graviditet samt mange forskellige sygdomstilstande inklusiv flere kræftformer og udvikling af blodpropper i hjertet.

Efter at jeg var blevet ph.d., rejste jeg i 2003 sammen med min hustru Mette Nyegaard, der også er forsker, på et toårigt postdoc-ophold ved Stanford University. Her forfulgte jeg sammen med amerikanske kolleger samme spor og arbejdede videre med IGF-systemet med fokus på strukturen af de proteiner der binder til IGF – og som bliver klippet i stykker af PAPP-A.

Nu havde nye genetiske analyser leveret af Carola Vinuesa afsløret, at Kathleen Folbigg og to af børnene havde en mutation i CALM2, som koder for netop calmodulin. Hun bad mig derfor undersøge, hvad denne specifikke mutation gjorde ved proteinets funktion.

Vi havde jo over en årrække opbygget en forskningsplatform til at studere netop calmodulin og dets evne til at binde calcium. Og vi havde udviklet metoder, som gjorde det muligt at måle bindingen i hver ende af molekylet – selvom de signalændringer der kan måles, er meget svage og udfordrende at bestemme.

Så vi gik i gang og bestilte den muterede version af genet, producerede proteinet i bakterier, oprensede det og gik i gang med vores analyser. Og hurtigt stod det klart: ’Folbigg’-mutationen havde en markant effekt. Den svækkede calcium-bindingen i den ende af molekylet, hvor den sad – præcis den ende, der regulerer mange vigtige ionkanaler i hjertet.

Vi sammenlignede mutationen med andre, tidligere kendte calmodulin-mutationer, som var blevet associeret med pludselig død hos børn. Resultaterne var slående ens. Det virkede meget sandsynligt, at netop denne mutation kunne være dødelig – og især under stress, hvor calcium-signaleringen i hjertet er presset til det yderste.

Vi publicerede selvfølgelig vores fund. Men forskning i calmodulin virker jo ikke som noget, der vil skabe forsider – og slet ikke ændre liv. Det er biokemi og forståelse af molekylære mekanismer. Det er præcision. Det er målinger med svage fluorescenssignaler, som kræver ekstremt følsomt udstyr og minutiøs akkuratesse. Det er, kort sagt, basal grundforskning. 

Alligevel regnede vi med, at Folbiggs sag ville blive genoptaget, nu da vi havde publiceret afgørende nye data. Det skete også, men det gik langsomt. Først efter en benådningsanmodning, som blev bakket op af over 100 forskere verden over, og mere end et års betænkningstid, begyndte tingene at rykke, og vi blev trukket direkte ind i sagen.

Indledningsvis blev vi bedt om at afgive ekspertvidnesbyrd – først skriftligt og senere i en retslig undersøgelse af Folbiggs dom, ledet af en tidligere højesteretsdommer. Undervejs dukkede der nye spørgsmål op. Kunne en calmodulin-mutation virkelig forårsage dødsfald, mens børnene sov?

Det var tidligere blevet vist, at risikoen for et hjertestop hos personer, der bar andre mutationer i et calmodulin-gen, var størst ved høj fysisk aktivitet. Vi havde derfor ikke noget klart svar, så vi gik tilbage i laboratoriet og lavede nye eksperimenter. Denne gang med fokus på calmodulins interaktion med en natriumkanal i hjertet, som netop er en vigtig risikofaktor for hjertestop i hviletilstand.

Her viste ’Folbigg’-mutationen sig at have en særlig funktionel betydning. Den forstyrrede interaktionen med natriumkanalen på en måde, der kunne sandsynliggøre, hvorfor dødsfaldene skete, mens børnene sov.

Jeg husker det som nogle meget intense uger. Vi arbejdede dag og nat. Ikke kun fordi det var spændende, men fordi vi vidste, at der var et menneske, der måske sad fængslet på et forkert grundlag – og fordi videnskaben her kunne gøre en forskel.

I sidste ende blev vores analyser og resultater brugt som en del af det bevismateriale, der førte til, at dommeren i 2023 udtalte “begrundet tvivl” om dommen. Få timer senere blev Kathleen Folbigg benådet og løsladt, og senere blev dommen formelt ophævet.

Jeg havde selvfølgelig aldrig forestillet mig, at mine fluorescensmålinger og proteinoprensninger en dag ville blive brugt som bevis i en mordsag. Men det blev de. Og det har for altid ændret mit syn på, hvad videnskab kan betyde.

Siden dengang er der for alvor kommet gang i forskningen i uforklarlige dødsfald hos børn. Flere sjældne mutationer er fundet, og vi ved nu, at mere end 150 personer globalt er bærere af en calmodulin-mutation med relation til hjertefunktion. De fleste af disse individer og deres nu kendte calmodulin-mutationer bliver samlet i et internationalt register, hvilket er vigtigt, fordi de er ekstremt sjældne. Man kan hermed begynde at se mønstre og undersøge hvilke mutationer, der er farlige.

Mutationerne forklarer dog ikke de fleste tilfælde af vuggedød, men de har fået forskere og læger til at kigge nærmere på, om calmodulin-mutationer kunne være årsager til, at spædbørn dør uforklarligt, mens de sover.

De senere år er jeg sammen med Mette også begyndt at interesse mig for genetikkens betydning for sygdommen endometriose, der rammer cirka hver tiende kvinde i den fødedygtige alder. Sygdommen opstår, når livmoderslimhinden vokser uden for livmoderen, og forskning i genetiske risikoområder har foreløbig identificeret cirka 40 steder i arvemassen, der øger risikoen for endometriose.

Ved hjælp af ny teknologi undersøger vi gen-aktivitet i vævsprøver og deres sammenhæng til ændringer i blodets proteinniveauer. Vi håber, at bedre indsigt i de biokemiske processer bag tilstanden på sigt kan føre til bedre behandlinger af en sygdom, som mange kvinder går rundt med – af og til i mange år og i store smerter – uden at vide det. 

Forskningen i endometriose har bragt nye samarbejder med det kliniske miljø med sig, som jeg har haft stor glæde af. Naturvidenskabelige forskere og klinikere har jo ofte vidt forskellige tilgange, og samarbejdet har givet mig bedre forståelse af vigtigheden af en god relation på tværs af faggrænser.

Selvom mit forskerliv har haft et klassisk forløb - fra ph.d.-forløb over postdoc-år i udlandet til fast ansættelse som professor i 2018 – har det ikke formet sig langs en snorlige vej. Manglende jobsikkerhed og kamp om forskningsmidler har været en stor del af rejsen.

Men jeg er i dag meget taknemmelig for, at jeg har fået mulighed for at vie mit liv til forskningen – og ikke mindst taknemmelig for de internationale samarbejder med forskere fra forskellige fagområder, som jeg har lært så meget af.